Nell’aprile del 1860, una rivolta indipendentista scoppiata a Palermo e soffocata nel sangue dette a Garibaldi il definitivo impulso a partire alla volta del Meridione per liberare il Sud Italia dall’occupazione borbonica. Nella notte tra il 5 e il 6 maggio Garibaldi partì così da Quarto, vicino Genova, alla testa di mille volontari provenienti da tutto il Paese.
L’11 maggio i Mille sbarcarono a Marsala, in Sicilia, grazie anche all’aiuto della flotta inglese che, rimanendo attraccata nel porto della città, impediva ai borbonici di fare fuoco sui garibaldini. Pochi giorni dopo, a Salemi, Garibaldi dichiarò alla popolazione di assumere la “dittatura” in nome del re Vittorio Emanuele II. Questa dichiarazione è conosciuta come “proclama di Salemi”.
Il 15 maggio i Mille combatterono contro i borbonici a Calatafimi, ottenendo la vittoria contro ogni aspettativa. Questo successo fece divampare la rivolta in tutta l’isola e spianò a Garibaldi la strada per Palermo, dove egli riuscì a insediare un governo provvisorio guidato da Francesco Crispi.
Il 20 luglio 1860 i Mille, che ormai contavano 5000 uomini, sconfissero i 30.000 dell’esercito borbonico a Milazzo. Con l’appoggio segreto di Vittorio Emanuele, il 18 agosto i garibaldini sbarcarono a Reggio Calabria e marciarono rapidamente verso Napoli, che fu presa il 7 settembre. Il re delle Due Sicilie Francesco II fuggì dalla città e si rifugiò a Gaeta.
Dopo la vittoria finale presso il fiume Volturno, i borbonici furono definitivamente sconfitti. Il 26 ottobre 1860 Garibaldi e Vittorio Emanuele II si incontrarono a Teano, dove il re ricevette dal comandante il Sud Italia da lui conquistato. Il 17 marzo 1861, Vittorio Emanuele II proclamò la nascita del regno d’Italia.